Een van de belangrijkste bezienswaardigheden is het Alcázar de Colón, het werd gebouwd met koraalsteen en gold als residentie voor de zoon van Christopher Columbus. Diego Colón was onderkoning en het paleis werd gebouwd in de periode 1510-1514 en is gelegen aan het plein Plaza España. Momenteel is er een museum in gevestigd. Zes decennia was hier de zetel van de Spaanse koloniale overheid in Amerika. In de jaren '50 van de vorige eeuw werd het paleis gerenoveerd.
Vanaf het Alcázar de Colón heeft u een uitzicht op de rivier de Ozama, die Santo Domingo tot een van de belangrijkste zeehavens van de regio maakte.
Andere koloniale schatten van Santo Domingo kunt u gemakkelijk te voet bereiken. De Calle de las Damas, de straat die langs de historische bezienswaardigheden van het eerder genoemde koloniale centrum voert, is de oudste stenen straat van de Nieuwe Wereld. Vertaald betekent de Calle de las Damas, straat van de vrouwen. De straat verkreeg deze naam omdat de dames van Santo Domingo hier kwamen flaneren. Tijdens een wandeling over deze kasseien waant u zich terug in de koloniale tijd. Tussen de Calle de las Damas en de rivier Ozama bevindt zich het Ozama kasteel, met de toren "Torre de Homenaje". Vanuit deze toren werden binnenkomende schepen begroet en gecontroleerd. Op loopafstand gaat het verder met de koloniale schatten, zoals het Borgella paleis, waar een Italiaanse gouverneur zijn zetel had, het Convento San Ignacio de Loyola (1714-1745 jezuïeten klooster). In 1955 werd het symbool en gedenkteken voor belangrijke nationale helden van de Dominicaanse Republiek. De nabijgelegen kathedraal Santa Maria de la Menor, de oudste van dit continent. De eerste steen werd gelegd in het jaar 1514, de bouw duurde 30 jaar en voltooid was de kathedraal dus in het jaar 1544. Paus Paulus III benoemde het in 1546 tot de eerste aartsbisschop's kathedraal in de Nieuwe Wereld. Van buiten lijkt de kathedraal eenvoudig, maar binnen herbergt de kathedraal 14 kapellen met deels uiterst kostbare altaren (Virgen de Guadeloupe , Nuestra Señora de Altagracia). In 1877 ontdekte men bij opgravingen, in de catacomben het graf van Christoffel Columbus.
Zijn botten werden in 1992, het 500ste jaar nadat de eerste zeelieden voet op land hadden gezet in Midden- Amerika naar de Faro a Colón (monument) gebracht, of de Faro werkelijk nog resten van Columbus bevat is niet zeker, Columbus is meerdere keren herbegraven.
Naast de historische bezienswaardigheden zin er ook een aantal moderne bezienswaardigheden en attracties.
De vuurtoren van Columbus werd gebouwd ten oosten van de Rio Ozama als een reusachtig kruisvormige monument. Op het dak staan laser lampen, die 's nachts een stralend kruis aan de hemel geven. Kinderen zullen zich verheugen en vermaken in het aquarium, Acuario Nacional, hier leven haaien, schildpadden en een vriendelijke zeekoe. De drie ondergrondse meren "Los Tres Ojos" worden ook gezien als toeristische attractie.